本期AVT小編給大家帶來生物藥中RNA與小核酸的相關的資訊分享，一起來了解一下吧！

二十年前諾獎發現為新藥研發提供思路

1998年，Andrew Fire和Craig Mello發表了一篇開創性的論文，確定雙鏈RNA（dsRNA）是秀麗隱桿線蟲的轉錄后基因沉默（PTGS）的病原體，這種現象被稱為RNA干擾（RNAi）。

而后的2001年，Elbashir等人首ci在哺乳動物細胞中觀察到RNAi現象，自此打開了RNAi技術在哺乳動物細胞中研究應用的大門。在不久后的2006年，Andrew Fire和Craig Mello因在真核生物中發現RNA干擾現象而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

圖1：RNAi發展歷程

RNAi藥物相比目前蛋白水平發揮作用的藥物，具有更為獨特的優勢：RNA藥物的特點在于它們可以直接與mRNA結合并造成其降解，從而防止致病蛋白質被轉錄。另一個優勢是RNA藥物可以輕易地將其與現有療法合并使用。具有獨特優勢的小核酸藥物本應該可以在醫藥市場上拔得頭籌，但是由于小核酸藥物潛在的靶向安全性問題，其藥物的研發曾一度受到各大知名藥企和投資者的摒棄。直到2018年，Alnylam公司的Patisiran（用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白(hATTR)淀粉樣變性引起的周圍神經病變--又稱多發性神經病)在美獲批上市，才真正填補了這個市場領域的空白。

表1：1998年-至今已上市的小核酸藥物

RNAi目前認知的作用機理

siRNA、miRNA和piRNA

RNAi由長度為20-30 nt的sncRNA觸發，根據sncRNA生物合成和作用機制的不同，可將其分為siRNA（small interfering RNA）、miRNA（microRNA）和piRNA（PIWI-interacting RNA）3種。

圖2：RNAi作用機制

反義核酸ASO

反義寡核苷酸（ASO）是一種合成的單鏈寡核苷酸，具有不同的化學成分，包含與靶RNA轉錄物互補的序列。ASos具有廣的應用，包括阻斷mRNA的翻譯、競爭性抑制miRNA、沉默靶miRNA、外顯子跳躍、外顯子包合和核酸酶H介導的靶降解。在這些應用中，靶向核酸酶H介導的降解是最有效的。目前，ASO已有多款藥物獲批，領先公司Ionis已證明ASO藥物成藥性上的可行性。

表2：ASO已有多款藥物獲批

其他小RNA研發熱點

目前，環狀RNA(circular RNA,circRNA) 、long noncoding RNA (IncRNA)等亦是學界關注的熱點，如目前學界認識到circRNA可以作為天然小RNA(miRNA)海綿體吸附并調控miRNA的活性，與轉錄調控元件結合或與蛋白互作調控基因的轉錄等。相信未來隨著轉錄組學、表觀遺傳學等學科的發展，將會有更多的非編碼RNA、RNAi機制被發現與認識。

小核酸藥物的挑戰：遞送系統

RNAi要想發揮基因沉默效果，需要先克服諸如核酸酶降解、較短的半衰期、血液循環中的免疫識別、靶組織中的積累、跨膜轉運以及從內體和溶酶體逃逸等一系列挑戰。雖然通過結合化學修飾，可大大降低核酸的酶穩定性和避免免疫識別，但是，其他問題仍有待解決。而先進的載藥系統可以極大程度地解決化學修飾所不能解決的問題，提升RNAi治療的有效性和安全性，載體系統可謂是RNAi給藥的重中之重。

圖3：目前基因給藥的主要瓶頸

目前針對RNAi給藥，全球各大核算領域公司的研發重點都聚焦于規避開現有專利，開發出更有效、更安全的載體系統，各類平臺如陽離子脂質體（LNP）、Galnac、exsome、DPC等都孕育而生。

表3：各類RNAi遞送系統

從RNAi現象的發現到全球首kuanRNAi藥物的獲批上市，這沉寂的20年時間里，其遞送系統一直沒有得到實質性的解決，限制了小核酸藥物的臨床開發與應用。而Alnylam公司憑借其脂質納米顆粒遞送系統 (LNP)才讓RNAi從安全性的潘多拉魔盒中走來出來，將RNA干擾療法真正從實驗室推向了臨床應用，填補了RNAi藥物市場的空白。

結語

小核酸治療的新領域正穩健發展，盡管目前為止僅批準了少數幾種RNA藥物，但仍鼓舞了其余尚在臨床試驗階段的藥物。可以肯定的是，未來幾年小核酸治療將在蛋白藥物靶點缺乏的現狀中，占據更多的市場地位，對現有靶點的蛋白類藥物進行補充，同時還可填補尚無相對應藥物治療的蛋白質靶點的疾病。據相關報告預計， 小核酸藥物領域將在未來5年內創造100億美金以上的市場，并且在未來30年內如蛋白類生物藥一樣，創造千億美金級別的市場。

本文分享自佰傲谷BioValley《生物藥另辟蹊徑，小核酸曲徑通幽》張文錄