2019xin型冠狀病du（簡稱xin冠病毒）在全球范圍大流行，根據WHO官網統計數據，截至北京時間2021年05月19日，全球累計報告超過1.6億病例，死亡超過339萬。目前由于xin冠病毒的zhi療目前仍以對癥zhi療為主，暫且沒有有效的zhi療藥物，所以大家把目光更多的聚焦在疫苗的研發上。

圖一：截至2021年5月19日，全球xin冠yi情分布，來源：WHO官網

     據世界衛生組織（WHO）統計，目前全球正在從8種不同種類的技術平臺開展xin冠疫苗的研發，分別為滅活疫苗、非復制型載體疫苗、復制型載體疫苗、減毒活疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、蛋白亞單位疫苗和病毒樣顆粒（VLP）疫苗。以上8種技術平臺又可以分為經典技術路線、基因重組技術體外表達抗原路線及基因重組或用遺傳物質直接體內表達抗原路線三類。

根據WHO官網統計數據，截至北京時間2021年05月14日，全球共計有284種疫苗在研，其中100種已經進入臨床試驗，184種處于臨床前階段，且有多款疫苗獲批上市或附條件上市。具體數據見下表：

表一：截至2021年05月14日WHO官網統計全球xin型冠狀病毒疫苗研究情況

    本文主要對不同技術平臺的優勢和局限性進行介紹，對不同技術研發的疫苗特性

進行梳理、匯總和比較，希望為疫苗的研發和使用提供參考。

1. 經典技術路線

滅活疫苗主要是通過在細胞基質上對病毒進行培養，然后用物理或化學方法將具有gan染性的病毒殺死但同時保持其抗原顆粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。滅活疫苗研發技術是比較成熟的疫苗研發技術，具有生產工藝簡單、制備和產業化技術平臺成熟、穩定性好、使用安全等優勢。此外，滅活疫苗質控點和評價方法也比較明確，而且通常都有較好的安全性和免疫原性。與新型疫苗技術相比，能夠更快的啟動研發流程。但是滅活疫苗也存在其局限性，其產能受到細胞和病毒的培養、毒株以及多級種子庫建立的限制，主要ji活ti液免疫，單劑次接種免疫原性弱，需要多次接種維持免疫效果，需要使用佐劑來提升免疫原性，滅活疫苗的制作對滅活工藝的要求較高，且生產對生物安全等級要求較高。目前國內已3有種滅活疫苗附條件批準上市使用，分別為國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司、北京科興中維生物技術有限公司和國藥集團中國生物武漢生物制品研究所有限責任公司。其國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司的滅活疫苗為shou家獲批的國產xin冠病毒滅活疫苗， 且已經于2021年5月7號被加入WHO組織的緊急使用清單 ，為該疫苗在全球推廣使用打開了綠燈。深圳康泰生物的xin冠滅活疫苗已經進入臨床Ⅲ期試驗了，醫科院昆明所的xin冠滅活疫苗進入臨床Ⅱ期試驗。

減毒活疫苗是指病原體經過各種處理后，使其發生變異，獲得毒性減弱甚至無毒性作用的病原體變異株，但該變異體仍保留其免疫原性，將活的病毒變異株作為疫苗接種到機體，不會引起疾病的發生，但病原體可以在機體內誘導免疫反應，達到獲得免疫保護的作用。屬于第二代疫苗。減毒活疫苗的研發歷史較長，技術相對成熟，主要優勢表現在：

（1）減毒活疫苗，具有免疫li強、作用時間長的優點；由于免疫原性強一般不需要添加佐劑，免疫劑次比較少；

（2）由于是活的病原體，有再增殖的特性，所以存在水平傳播的可能性，能夠擴大免疫效果，增強群體免疫屏障；

（3）減毒活疫苗生產價格一般比較低廉。

雖然減毒活疫苗由于是活病毒制成具明顯優勢，但同時也由于是活病毒，可能對環境造成污染和引發交叉gan染，且對產品的保存和運輸環節要求較高，要求實驗室或者生產車間的生物安全級別為三級，這對大部分實驗室和生產車間而言需要很大的投入。減毒活疫苗在安全性上具有潛在的致病危險，有可能因發生逆行突變而在人體內恢復毒力。美國和印度共同研制的xin冠減毒疫苗已于2020年12月進入Ι期臨床試驗。

2. 基因重組技術體外表達抗原的蛋白亞單位疫苗和VLP疫苗

蛋白亞單位疫苗是基于已發布的病毒基因序列，將病毒目的抗原基因通過重組的方式構建在表達載體上，再轉化到細菌、酵母、哺乳動物或昆蟲細胞中，誘導表達出抗原蛋白，zui后純化后制成疫苗。與經典技術路線相比，蛋白亞單位疫苗優勢為

（1）生產工藝的安全性高

（2）疫苗產能更高，等適合于規?；a

（3）疫苗安全性好，不存在gan染風險

（4）疫苗穩定性相對較好。

存在的挑戰主要由于蛋白亞單位疫苗是取病原體的一部分蛋白作為抗原，其免疫原性弱，一般需要添加佐劑增強，且產生的免疫記憶效應可能較弱。安徽智飛龍科馬重組xin冠疫苗獲批在國內緊急使用，在烏茲別克斯坦獲批正式上市，是國際上di一個獲批臨床使用的xin冠病毒重組亞單位蛋白疫苗。三葉草生物制藥有限公司重組蛋白xin冠疫苗已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗階段,華西醫院/威斯克公司重組蛋白疫苗已進入Ⅱ期臨床試驗階段，麗珠單抗與中國科學院生物物理研究所合作研發的重組蛋白疫苗進入Ι/Ⅱ期臨床試驗階段，國藥集團在研發的重組蛋白疫苗已獲批臨床。

VLP（病毒樣顆粒）是由病毒的一種或幾種衣殼蛋白在異源系統內自我組裝成的與天然病毒粒子結構相同或相似，但不含病毒遺傳物質的高度結構化的空心顆粒。其優勢在于是較為安全有效的抗原，且本身還具有佐劑功能。但由于該疫苗的生產環節復雜，故疫苗的生產速度相對較慢。

3. 基因重組或用遺傳物質直接體內表達抗原的病毒載體疫苗（復制型、非復制型）、核酸類（DNA和mRNA）疫苗

病毒載體疫苗是指將特定病毒作為遺傳信息的載體，用基因工程技術將外源性抗原基因植入到病毒基因組內并轉染細胞獲得重組病毒，獲得的重組病毒能在機體內利用宿主的遺傳物質進行表達目的抗原蛋白，并誘導機體產生相應抗體，從而達到免疫接種的目的。病毒載體疫苗根據病毒載體能否產生活的子代病毒分為復制型和非復制型病毒載體。目前腺病毒、痘病毒和水泡型口炎病毒研究zui多，本文著重介紹腺病毒作為疫苗載體的優勢和局限性。腺病毒載體技術研發主要以非復制型腺病毒研究為主，主要優勢表現為：

（1）腺病毒的宿主范圍廣，且多數型別的腺病毒對人致病性低；

（2）腺病毒重組載體的構建技術相對成熟，生產成本相對低廉；

（3）腺病毒載體疫苗的儲存條件方便靈活，可在4 ℃液體緩沖液中保存，或以凍干粉形式存在1年以上；

（4）接種相對簡單靈活，可以有多種接種途徑，病毒載體疫苗可通過腸道或呼吸道進行粘膜免疫，如口服、鼻腔接種等。

在疫苗構建中zui大的問題就是人體本身對腺病毒預存的免疫存在，xin冠病毒gan染重癥患者多為老年人或有基礎性疾病的人，這部分人免疫li比健康人弱，目前無法確定疫苗對這部分人是否能產生保護作用。目前國內只有康希諾生物股份公司重組xin型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）于2021年02月25日獲批附條件上市。

DNA疫苗是在第yi代減毒疫苗、滅活疫苗和第二代亞單位疫苗基礎上發展起來的第三代疫苗，屬于核酸疫苗的一種。DNA疫苗相較于傳統的疫苗研發技術，有非常明顯的優勢。

（1）DNA疫苗無gan染風險；

（2）DNA疫苗能在體內長期存在并產生持久的免yi應答；

（3）DNA疫苗生產方式相對簡單、生產效率高、生產成本較低；

（4）由于干燥的DNA小粒在室溫下相對穩定，不需要冷藏設備，故DNA疫苗的儲存和運輸更為方便。

除了上述的優勢，DNA疫苗仍然有其需要解決的困難和挑戰，

（1）DNA疫苗目的基因、載體和啟動子的選擇要慎重；

（2）存在潛在的安全風險，DNA 疫苗存在有部分或全部質粒序列整合到宿主基因組的風險，從而有可能導致抑ai基因失活或致ai基因ji活，或導致染色體不穩定（斷裂和突變），所以質粒DNA 的持久性和穩定性需要在臨床前進行有效的評估；

（3）DNA疫苗的遞送系統屏障可能影響疫苗效果，需要選擇合適的接種途徑。目前， Inovio 公司與我國艾棣維欣公司合作共同推進的xin冠DNA 疫苗INO－4800 /pGX9501 已在中國進入Ⅱ期臨床試驗。

mRNA疫苗是核酸疫苗的一種，它的機制是通過將編碼抗原蛋白的mRNA接種到宿主，然后在體內細胞中利用宿主的遺傳物質進行表達合成抗原蛋白，通過抗原蛋白誘導和ji活機體的免疫系統產生免疫反應，從而達到預防和zhi療疾病的目的。其獨特的優勢為:

（1）所有生產過程的監測和質控可以輕松實現；

（2）mRNA的研發和生產周期短，容易實現量產，疫苗的產能較高，這對快速應對全球范圍的新發傳染病至關重要，尤其是在目前xin冠肆虐的情況下有很重要的意義；

（3）mRNA由于自身的特性，免疫后能很快降解，安全風險較低；

（4）免疫效力好，能夠同時誘導產生體液免疫和細胞免疫，在xin冠病毒免疫應答機制并不十分明確的情況下，同時激發兩種免疫機制更有保障。

但mRNA在研發過程中也面臨著挑戰，其RNA自身的不穩定性會嚴重影響疫苗的效果；由于人工合成原料中的核酸類似物產生的毒性以及mRNA采用的包裹材料所產生的毒性導致mRNA疫苗存在毒性風險；mRNA 疫苗有引起周圍宿主細胞的凋亡的風險，從而會引起一定強度的炎癥反應；mRNA 化學合成和大規模生產的難度較大會限制其產能。輝瑞/BioNTech公司的mRNA疫苗已經于2020年12月31日被WHO加入緊急使用清單。國內復星醫藥與BioNTech（拜恩泰科）合作共同研發的mRNA疫苗已經進入Ⅱ期臨床試驗，該疫苗獲批中國香港緊急使用認可，獲批中國澳門特別許可進口批準。斯微生物公司的mRNA疫苗已經進入Ι期臨床試驗，沃森和艾博生物合作共同推進的mRNA疫苗已經進入Ⅲ期臨床試驗.

8種不同種類的技術平臺都有各自的優勢和局限性（如表二），在xin冠病毒全球大流行且暫時沒有研發出xin冠病毒特xiao藥的情形下，接種疫苗的是控制yi情的zui有效方式。疫苗的研發是迫在眉睫且重中之重的事情，需要從多技術平臺并行研發，多途徑加速研發。

表二：不同技術平臺疫苗研發的優勢和局限性

目前國內已經5種疫苗附加條件上市或者批準緊急使用，共有11種疫苗進入臨床試驗階段。當下全球yi情尚未結束，印度yi情越演越烈尚未出現拐點，國內疫苗接種率較低（不足20%），暫未形成免疫屏障，一旦放開國門，國內未接種疫苗人群將會變得危險。目前國內疫苗日產量達400-500萬劑，累計xin冠疫苗接種劑次已破億，均無嚴重不良反應。小編在此呼吁大家響應國家號召，積極接種xin冠疫苗，為自己和家人的健康增添一份保障。